傷口大師

游朝慶醫師

    1991年，Wake Forest大學的整型外科醫師Louis Argenta及其實驗室負責人Michael Morykwas（一位生醫博士工程師）申請負壓傷口治療的專利，並向各健康產業的公司推銷，當時Wake Forest大學承諾將給予他們兩人專利金的一半，但當時沒人理他，著名的整型外科期刊也拒絕他的研究論文，直到1993年終於有一家製造及銷售氣墊床的公司KCI願意付權利金取得其獨家授權，這機器名叫VAC，於1995年通過FAD並正式上市，於1995年就有5千萬美元的營業額，於2000年通過美國的Medicare的健康保險給付後，其年營業額更衝到2003年的10億美元。Wake Forest大學及Argenta及Morykwas兩人更是可拿到銷售VAC營業額近一成的權利金，這年，這麼簡單又好賺的機器，吸引了BlueSky公司開發出迴避Wake Forest專利設計的引用紗布系統負壓機器，但還沒上市，就馬上被KCI告。2006年，美國西德州地方法院宣判BlueSky及Medela沒有侵犯Wake Forest的專利，故只要是使用紗布系統，就不至於侵犯Wake Forest的專利。2007年5月，英商史耐輝（Smith & Nephew，S&N）宣布以9,500萬美元買下BlueSky Medical Group,Inc.，繼續和KCI抗爭，但泡棉系統終究還是比較好用，故2008年，史耐輝找到前蘇聯外科醫師Nail Bagaoutdinov的研究，其於1985年就使用泡棉及負壓來治療感染性傷口，故史耐輝就於2008年勇敢地推出泡棉系統，當然就馬上被KCI告了。2009年，由於KCI的VAC費用成長太快，故被Medicare強迫降價9.5%。2010年3月，陪審團確認Wake Forest的專利是有效的，但於2010年10月19日，美國德州西區地方法院Ferguson法官最後裁決，Wake Forest的兩項美國專利081專利及651專利是無效的。此後，此低科技高收益負壓機的進入門檻不見了，全世界各敷料廠商都蠢蠢欲動。

    接著KCI開始了一連串的行動，於2011年2月改告自己的伙伴Wake Forest大學，說不再支付給Wake Forest任何權利金。KCI從2007年到2010年已付給Wake Forest大學2.68億美元，若此官司贏了，因為可節省付給Wake Forest的7％（一說是10％）營業額的權利金，股票盈餘每股將增加14％，故KCI股票仍然是大漲。 Wake Forest於2011那年短收了4千萬的權利金（86M->46M），根據KCI的說法，2008年付出的權利金是9千3百萬美元，2009年是8千9百萬，2010年是8千6百萬¹（其中學校分一半，另一半由Argenta和Morykwas平分）。

    於2011年11月4日，歐洲規模最大、歷史最悠久的英國私募股權基金安佰深投資集團(Apax Partners)，加拿大退休基金投資管理局Canadian Pension Plan Investment Board，簡稱CPPIB），及加拿大的公務人員退休撫卹基金Public Sector Pension Investment Board（PSP）宣布已完成收購KCI²。這項交易高達63億美元，包含其債務，自此， KCI正式下市，也再也查不到其收益。

    第三件事是2012年8月15日，KCI宣布他已同意將其起家的氣墊床部門（Therapeutic Support Systems™ (TSS) business）以2.75億美元賣給Getinge AB集團³。

    第四件事，2013年7月30日，KCI宣布其將以4.85億美元併購曾經為Johnson & Johnson傷口部門的Systagenix⁴，表示KCI正積極侵佔全方位的先進傷口敷料市場。

    有趣的是2012年8月，美國聯邦巡迴上訴法院撤銷Ferguson法官的無效判決，並將案件退回給San Antonio法院，並判定將來不得再提起相同訴訟（Dismissal with prejudice）。KCI早已於2011年和Wake Forest大學決裂並互告，不過此專利已確定於2014年之前都有效。再來呢？史耐輝公司決定不再繼續上訴，而是決定和敵人（KCI）的敵人合作，2012/11/1，史耐輝宣布和Wake Forest和解， Wake Forest並撤回告訴，根據史耐輝公司 2012年第三季短收的營收⁵，估計史耐輝付給Wake Forest約8百萬美元權利金（66M->58M），雖然和KCI比起來差很多，但史耐輝只佔NPWT市場約1成，其餘9成市場幾乎都由KCI把持，這麼算起來，8百萬美元權利金看似合理。而接著呢？其他NPWT廠商，如KCI，ConVatec，Mölnlycke呢？是也要給付Wake Forest權利金呢？還是要等到2014年再上市。反正也才不到1年。

註：本文章的人物小故事及某些細節參考自於2012年Ken Otterbourg寫的專題『The bloody patent battle over a healing machine』 http://management.fortune.cnn.com/2012/10/30/kci-vac-patent-fight/

1. http://www.faqs.org/sec-filings/110228/KINETIC-CONCEPTS-INC_8-K/

2. http://www.apax.com/news/apax-news/2011/november/apax-partners,-cppib-and-psp-investments-complete-acquisition-of%C2%A0kinetic-concepts,-inc.aspx

3. http://www.kci1.com/cs/Satellite?c=KCI_News_C&childpagename=KCI1%2FKCILayout&cid=1229639481031&p=1229538260405&packedargs=locale%3Den_US&pagename=KCI1Wrapper

4. KCI將收購Systagenix http://www.cna.com.tw/postwrite/Detail/130798.aspx#.UgOy6GgVEZg

5. http://www.iii.co.uk/investment/detail?code=cotn:SN-.L&display=news&action=article&articleid=8767363&from=rss

游朝慶醫師

   傷口處理是否要保持乾淨或無菌這個議題導源於1970年代，Jack Lapides^1-2開始使用清潔間歇自行導尿(clean intermittent self catheterization, CISC)，其使用非無菌技術來導尿，結果尿道發炎的機率並沒有增加，他的這個研究被許多專家認為是大膽及創新的。之後陸續有研究或教科書或學會支持或反對一定要無菌處理傷口。

   1992年Angeras等人³收集705個外傷患者，隨機分配為兩組，比較用生理食鹽水或自來水來清洗創傷後的外傷，結果生理食鹽水那組有10.3%產生傷口感染，而自來水組只有5.4%發生感染（p<0.05），結論是可以使用自來水來代替生理食鹽水來清洗傷口。

   1993年，Stotts等人⁴收集美國242個傷口造口師的問卷調查，發現8成在壓瘡及靜脈潰瘍的傷口處理中使用乾淨的換藥技術，無菌換藥技術多使用在急性傷口上，有9成的住院患者被教導出院後使用清潔的換藥方式，即使住院中是使用無菌的換藥方式。

   1997年，Stotts等人⁵將接受選擇性腸胃道手術後腹部傷口保持開放未縫合的30個病人隨機分為兩組，一組使用無菌敷料(sterile dressing)，另一組使用乾淨為滅菌的敷料(clean dressing)，一天換藥三次直到出院（3-9天）。結果兩組在傷口癒合速度方面無顯著差異。

   2003年，Lawson等人⁶從兩個外科病房收集約2000個病人，研究六個月，在前三個月，所有患者的傷口都以生理食鹽水濕紗布填塞，一天換藥三次，結果1070個患者中有9個患者發生傷口感染，在接著後三個月，所有患者改使用清潔的敷料換藥，結果963個患者中有8位產生傷口感染，兩組無差異性。

   2004年，Perelman等人⁷前瞻性地將來急診室求診的816名單純割傷患者隨機分為兩組，一組使用無菌手套縫合，另一組則使用乾淨非無菌的手套縫合，結果在無菌手套組有6.1%產生傷口感染，在清潔手套組有4.4%發生感染，兩組間無顯著差異。

   2005年，Kalantar-Hormozi等人⁸在乾淨的整型外科門診手術患者分為兩組，將905個患者術前用肥皂水沖洗手術部位，並以生理食鹽水清洗掉，另一組905人則以傳統的chlorhexidine或優碘刷洗傷口，這兩組都沒有人發生傷口感染。

   2006年，加拿大的Alqahtani等人⁹發現在St John, New Brunswick這個地方，長久以來一直使用乾淨非無菌的敷料，然而卻沒有什麼不好的問題，故其要來比較無菌的敷料和乾淨的敷料的無菌程度，四種size的無菌紗布，四種廠牌的衛生護墊，四種廠牌的衛生棉，四種廠牌的尿布及 3M的Coban自黏彈性繃帶被拿來做比較，若以20*5公分的敷料價格而言，其售價分別為16.5, 2.43, 5.55, 9.39及0.66美元，作者將每種敷料已無菌技術裁成2*2公分大小，然後送培養化驗，結果20件衛生棉都沒有培養出細菌，20件護墊中有一件培養出細菌，20件無菌紗布中有2件（棉墊）培養出細菌，20件尿布中有15件培養出細菌，5件Coban自黏彈性繃帶有2件培養出細菌。結論，護墊或衛生棉都比無菌紗布還來得便宜及無菌。

   在實證臨床導引方面，美國國家的實證治療指引在1994年就建議在壓瘡的治療方面¹²，只要不違反所屬醫療院所的政策，建議使用乾淨的手套及乾淨的敷料，但清創的器械仍然需要無菌。近來的臨床導引則只說可以使用自來水來清洗壓瘡傷口，並沒有強調是否需要無菌操作¹³。

   我在youtube看美國人在家更換KCI的VAC敷料，有些也只是使用清潔的技術¹⁴，而翻開KCI的操作手冊，其也提到，更換VAC敷料是否需無菌操作或清潔即可，要根據傷口的狀況，您的主治醫師偏好，及各醫療院所的規定¹⁵，也沒有規定一定需要無菌操作。

   總之，傷口會不會感染，影響的因素很複雜，包括有無壞死組織，傷口菌落數，細菌種類，宿主免疫狀況及血液循環等^16,17，我們也知道傷口不是絕對無菌的，就如正常皮膚也會存在一些環境菌。重點在於傷口細菌的量，Robson於1997年¹⁸提出當每公克組織的細菌量大於100,000 (> 10⁵)隻時，會影響傷口癒合。臨床實務上，即使慢性傷口感染了抗藥性的細菌，傷口仍然會長肉芽組織，只要沒有發炎的症狀（發燒，傷口紅腫熱痛），其實不一定要給抗生素。所以傷口癒合的因素不在於傷口要絕對無菌，而是宿主與細菌之間取得一種平衡。以自來水洗傷口，不用消毒，以衛生棉代替無菌紗布，以檢診手套代替無菌手套又怎樣，只要傷口部位的循環夠好，沒有壞死組織，以及患者沒有免疫上的問題，使用清潔技術來照顧傷口，實證上也不會有甚大問題，且還能夠替患者節省一大筆費用。

1. Lapides J, Diokno AC, Silber SJ, Lowe BS. Clean, intermittent self-catheterization in the treatment of urinary tract disease. Trans Am Assoc Genitourin Surg. 1971;63:92-6.

2. Lapides J, Diokno AC, Gould FR, Lowe BS. Further observations on self-catheterization. J Urol. 1976 Aug;116(2):169-71.

3. Angerås MH, Brandberg A, Falk A, Seeman T. Comparison between sterile saline and tap water for the cleaning of acute traumatic soft tissue wounds. Eur J Surg. 1992 Jun-Jul;158(6-7):347-50.

4. Stotts NA, Barbour S, Slaughter R, Wipke-Tevis D. Wound care practices in the United States. Ostomy Wound Manage. 1993 Apr;39(3):53-5, 59-62, 64 passim.

5. Arai K, Yamazaki M, Maeda T, Okura T, Tsuboi R. Influence of various treatments including povidone-iodine and healing stimulatory reagents in a rabbit ear wound model. Int Wound J. 2012 Jul 9

6. Stotts NA, Barbour S, Griggs K, Bouvier B, Buhlman L, Wipke-Tevis D, Williams DF. Sterile versus clean technique in postoperative wound care of patients with open surgical wounds: a pilot study. J Wound Ostomy Continence Nurs. 1997 Jan;24(1):10-8.

7. Lawson C, Juliano L, Ratliff CR. Does sterile or nonsterile technique make a difference in wounds healing by secondary intention? Ostomy Wound Manage. 2003 Apr;49(4):56-8, 60.

8. Perelman VS, Francis GJ, Rutledge T, Foote J, Martino F, Dranitsaris G. Sterile versus nonsterile gloves for repair of uncomplicated lacerations in the emergency department: a randomized controlled trial. Ann Emerg Med. 2004 Mar;43(3):362-70.

9. Kalantar-Hormozi AJ, Davami B. No need for preoperative antiseptics in elective outpatient plastic surgical operations: a prospective study. Plast Reconstr Surg. 2005 Aug;116(2):529-31.

10. Alqahtani M, Lalonde DH. Sterile versus nonsterile clean dressings. Can J Plast Surg. 2006 Spring;14(1):25-7.

11. Baima J, Isaac Z. Clean versus sterile technique for common joint injections: a review from the physiatry perspective. Curr Rev Musculoskelet Med. 2008 Jun;1(2):88-91. doi: 10.1007/s12178-007-9011-2.

12. Clinical Practice Guideline No. 15: Treatment of Pressure Ulcers. Rockville, Md: Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services; 1994. (p50)

13. NPUAP-EPUAP (National Pressure Ulcer Advisory Panel-European Pressure Ulcer Advisory Panel). (2009). Prevention and treatment of pressure ulcers: Clinical practice guideline.Washington DC: National Pressure Advisory Panel.

14. Youtube VAC換藥影片http://www.youtube.com/watch?v=AYb5HzA0tEw

15. KCI VAC 的操作手冊http://www.viha.ca/NR/rdonlyres/4E43D523-11E6-4E75-BFD3-7A55F92567DA/0/Clinical_Guidelines_VAC.pdfw.

16. Jones, S. G., Edwards, R., & Thomas, D. W. Inflammation and wound healing: the role of bacteria in the immuno-regulation of wound healing. Int J Low Extrem Wounds. 2004 Dec;3(4):201-8.

17. Edwards, R. & Harding, K. G. Bacteria and wound healing. Curr Opin Infect Dis. 2004 Apr;17(2):91-6.

18. Robson MC. Wound infection. A failure of wound healing caused by an imbalance of bacteria. Surg Clin North Am. 1997 Jun;77(3):637-50.