傷口大師

游朝慶 醫師

剛剛在線上看完了合一生技公司與台灣五大醫學會合辦的【糖尿病足傷口潰瘍學術研討會暨「速必一」新藥上市發表會】¹，加上最近很多傷口照顧者及一些投資者也在問，聽說最近有一條將近一萬元的新藥膏上市，有沒有用?故在蒐集一些學術資料後，講講自己的心得。

合一生技公司於2008年開始研發一種到手香及積雪草的萃取物藥膏(研發代號:ON101乳膏)。15年來，終於完成了3期的臨床研究，在2021年3月26日取得台灣的藥證²，只用於糖尿病足部傷口潰瘍，且需有醫師處方才能購買。正式取名為速必一乳膏，藥名取於「快速、必定、合一」之意，英文名「Fespixon」，也意指「Hope of Fast Healing（快速癒合的希望）」，台灣定價為每條9,800元，美國市場則每條670美元³。

根據發表會的資料，其外觀為黃綠色至淡綠色，一天塗抹兩次，須完全覆蓋傷口，每一平方公分傷口適用1.1公分長的乳膏¹。速必一乳膏每條15gm(約16ml)，5cm²傷口約使用1ml，官方說傷口會迅速癒合，故使用量會愈來愈少，癒合時間以6周估計，一個療程須2-3條藥膏。但若傷口仍不願意癒合呢?一條藥膏就只能使用8天⁴。若官方提供的資料沒錯，使用16周後，傷口平均可縮小76.5%，也就是第一天使用2ml，到第16週112天時，一天使用0.5ml，則到112天時，共需(2+0.5)*112/2=140ml, 140/16=8.75，約9條藥膏。

而至於這藥膏應算是敷料還是藥品，這說明會給出了答案，這藥膏的作用機轉是能減少促進發炎的M1 macrophage巨噬細胞，並增加抗發炎及促進血管增生的M2巨噬細胞，誘導巨噬細胞分化M1為M2，讓傷口從發炎期提早進入增生期。故這藥膏應該歸在植物性配方的藥品類。

這三期研究納入236人(122人用ON101，114人使用aquacel)，因兩種敷料外觀不一樣，無法雙盲，納入研究的條件為有糖尿病、ABI>=0.8、HbA1c<12%、Wagner grade 1 or 2、wound size 1-25cm²、傷口至少4週不癒合、無感染，在每兩周回診一次連續治療16週後，仍持續觀察追蹤12週(如圖1)，台灣11家醫院共收188名患者(圖2)，美國及大陸等10家醫院收了48名患者(圖3)，兩組患者的基本資料差不多(圖4)，但明顯傷口普遍較深(深及筋骨的Wagner 2佔78%)，傷口較大(近3成>5cm²)，位置多不位於常見的足底(大於一半)，血糖普遍較差(近3成HbA1c>9%)，截肢(趾)比例超高(近5成) (圖5)，這種資料很明顯收的應該都是經外科處理過的病人，也就是說患者大多血糖不好，血液循環不好，導致足部傷口感染、壞死性筋膜炎後，由外科切開清創，故傷口多為不規則或長條形，傷口較深、以及不位於足底的MTP球部，因血循不良故多經截趾或截掉半足，當然這些患者須經過PTA通完血管後以達到ABI>0.8才可收案。也就是說，這些患者並非傳統典型的糖尿病神經病變足部傷口。但也由於收案限於ABI>0.8，也就是說動脈血循不良的足部傷口並不適用此藥膏(全世界所有的敷料也都會將PAOD傷口排除適用)。

接著直接進入到高潮的解盲(其實早在去年就解盲了)，治療16週時的傷口完全癒合成功率60.7比35.1(圖6)，但在圖7，time to complete healing的圖中，前8週兩組完全重疊，一直到第14週後才突然拉出差距。

在圖8及圖9說明on101的安全性及副作用和aquacel一樣，很安全。在圖10說生長因子在20週的傷口癒合率只有50%，而on101在16週時就有60%傷口癒合率。圖11-圖17則介紹7個傷口個案，可見這些全都是感染後外科開刀後的足部傷口。而非常見因神經病變導致前足底球部因反覆重壓導致的難癒合表淺傷口。

在圖18做個總結，因糖尿病足部傷口的成因很複雜，故需要一套完整的治療，合一在此提出了VIPDF的概念，即1.V:血管手術，2.I:感染控制，3.P:減壓，4.D:清創，5.F:速必一Fespixon，這概念很好，但合一喜歡又拿出另一個圖(圖19)說「IWGDF及NICE等DFU國際治療指南不推薦膠原蛋白、生長因子、生物工程組 織、含銀或抗菌敷料等產品，用於治療糖足潰瘍。」⁵而合一的速必一乳膏並不屬於上述的產品，所以是可以用的。 這完全是解釋錯誤，人家其實要講的是其實市面上各種敷料的效果都一樣(都一樣沒效)，糖尿病足部傷口的治療靠的並不是敷料，而是去找形成的原因，找到原因如感染、血循、壞死或神經病變的重壓，然後去解決原因，傷口自然就會好，至於敷料，並不是那麼重要。

最後，廠商在發表會上不會說的是:在其他的次要評估指標，包括治療前後傷口面積的變化Percentage of wound area reduction (ON101 76.7% vs. Aquacel 77.7%)、傷口面積縮小一半的比率(81.1% vs. 85.2%)、目標傷口感染發生率(5.4% vs. 5.9%)則兩組都未達統計上顯著差異(圖21)⁶。這傷口面積的變化比例是我做傷口研究的主要end-point，因一個傷口治療1-3個月時，不一定都會完全癒合，但傷口一定會縮小，我們會比較兩組傷口在單位時間內（如4或12或16週）傷口面積和原本治療前傷口面積縮小的比值，如4cm²縮小到1cm²，這就是進步了75％（(4-1)/4），而從這指標而言，兩組幾乎一樣。

圖1

圖2

圖3

圖4

圖5

圖6

圖7 ON101組之目標傷口完全癒合中位數為第14.0週，而對照組在第16週時，仍未達到目標傷口完全癒合中位數。兩組達到統計上顯著差異。(p=0.002)

圖8

圖9

圖10

圖11

圖12

圖13

圖14

圖15

圖16

圖17

圖18

圖19，⁵

圖20 其他的次要評估指標，包括治療前後傷口面積的變化(ON101 76.7% vs. Aquacel 77.7%)、傷口面積縮小一半的比率(81.1% vs. 85.2%)、目標傷口感染發生率(5.4% vs. 5.9%)則未達統計上顯著差異。⁶

1. 糖尿病足傷口潰瘍學術研討會 暨「速必一」新藥上市發表會https://www.youtube.com/watch?v=2R7nDtrJpao (這網址於20212/07/05本文要發表前被下架，若有侵權請告知，但相關資料仍可於合一公司參加2020年11/18歐洲傷口管理協會(EWMA)線上會議，報告ON101多國多中心三期臨床結果的slide中取得 https://www.onenessbio.com.tw/download_s.php?ds=194 ，且這資料還是中文的)

2. 衛部藥製字第060827號 https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=51060827

3. 工商時報 杜蕙蓉 2021.05.10 https://ctee.com.tw/news/stocks/457570.html

4. 合一生技投資人提問單(2020/6/22) https://www.onenessbio.com.tw/upload/faqdate/faqdate_110.pdf

5. 2021.1.11合一生技於摩根大通（J.P Morgan）第39屆健康醫療大會（Healthcare Conference）(投資洽談大會)的公司簡報https://www.onenessbio.com.tw/download_s.php?ds=201

6. 中天（上海）与海和药物携手合作的糖尿病足溃疡新药ON101 https://m.cphi.cn/news/show-181259.html

安南醫院 外科 游朝慶醫師

    根據衛生福利部統計處最新的資料¹，國人每年因糖尿病死亡人數將近1萬人，已超過「癌症第一殺手」肺癌的年死亡人數，2016年糖尿病在國人十大死亡原因中名列第五大死因，且是女性十大死因第三名，糖尿病盛行率為11.8%，且根據2017年臺大公衛學院與國健署的交叉分析國人死因統計，「高血糖」居國人死亡危險因子第一名，其次為「吸菸」和「高血壓」。根據美國疾管局的資料²，將近7成的糖尿病患者死於心血管疾病、16％的糖尿病患者死於中風，所以說心肌梗塞及腦中風是糖尿病患的終極殺手。糖尿病患的血管系統所以如此碎弱，除因血糖高直接傷害血管壁細胞之外，更因糖尿病患常同時併發高血脂、高尿酸、肥胖症、動脈栓塞及高血壓等問題。其中血壓高更是使糖尿病患腎臟病變，進而致腎臟衰竭之主因。

    而一旦糖尿病患者出現併發症，大概存活時間是多久呢？有人說大約5年，但我找不到證據來支持，但根據Moulik、Morbach、Young及Nelzen的四篇研究^3-6，糖尿病足部傷口患者的5年存活率分別為56％、54％、52％及52％，平均可存活（mean survival period）50個月³。

    上面這數據代表什麼意義呢？根據美國健保局2017年的資料⁷，所有惡性腫瘤患者的平均5年存活率約為66％（並且逐年提升），還遠高於糖尿病足部傷口的5年存活率。

圖1. 常見癌症的平均5年存活率⁷

    根據大多數研究^8-11，糖尿病患者經過截肢後，平均5年存活率為40％，根據今年林口長庚醫院發表的研究³進一步分析顯示足部感染壞疽的糖尿病患者平均可存活3.7年，若患者可以只接受趾頭（或腳掌）截除手術，則5年存活率為54％，平均可存活5.5年，但若需要動到膝下（上）截肢手術，則5年存活率降為30％^8,12，平均只可存活1.9年，這類患者若有合併洗腎，5年存活率又會再掉到20％⁸，比較難以解釋的是若是洗腎患者下肢動脈栓塞，為了保存肢體而積極接受血管成形術或繞道手術，在通完血管後，雖然5年後血管通暢率仍高達5成多，肢體保留率也高達6成多，但5年存活率卻也只有23％¹³。要知道，若是癌症末期，根據統計，大多癌症第四期的5年存活率約只有5-20％而已¹⁴…，而40％的存活率則約相當於各種常見癌症的第三期，所以說糖尿病傷口若因感染或下肢動脈阻塞而需截肢時，預後就約等於癌症第三期，若此時患者還合併需要洗腎時，就已到達癌症末期的程度了。而至於其死因，有研究證實糖尿病足部傷口患者有6成其實是死於心臟缺血性疾病（ischemic heart disease）¹⁵。

    所以說，若糖尿病患者不小心罹患了足部傷口，那麼患者及其家屬們就要有隨時可能會死掉的心理準備，甚至也要考慮到是否要sign DNR。

圖2. 糖尿病足部傷口五年存活率（％）^3-13

1. 105年度死因統計- 統計處 - 衛生福利部單位網站 https://dep.mohw.gov.tw/DOS/lp-3352-113.html

2. Centers for Disease Control and Prevention, National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States, Atlanta, Ga, USA, 2011. https://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf

3. Moulik PK, Mtonga R, Gill GV Amputation and mortality in new-onset diabetic foot ulcers stratified by etiology. Diabetes Care 2003;26:491–494

4. Morbach S, Furchert H, Gröblinghoff U,Long-term prognosis of diabetic foot patients and their limbs: amputation and death over the course of a decade. Diabetes Care. 2012 Oct;35(10):2021-7

5. Young MJ, McCardle JE, Randall LE, Barclay JI  Improved survival of diabetic foot ulcer patients 1995-2008: possible impact of aggressive cardiovascular risk management. Diabetes Care 2008;31:2143–2147

6. Nelzen O., Bergqvist D., Lindhagen A. Long-term prognosis for patients with chronic leg ulcers: a prospective cohort study. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 1997;13(5):500–508. doi: 10.1016/s1078-5884(97)80179-7.

7. Annual Report to the Nation 2017: Survival Infographic https://seer.cancer.gov/report_to_nation/infographics/survival8.html

8. Yu-Yao Huang,corresponding author, Cheng-Wei Lin, Hui-Mei Yang, Survival and associated risk factors in patients with diabetes and amputations caused by infectious foot gangrene, J Foot Ankle Res. 2018; 11: 1. (林口長庚內分泌科黃禹堯醫師)

9. Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Cheng JC, Wong MK, Tai TY. Mortality, causes of death and associated risk factors in a cohort of diabetic patients after lower-extremity amputation: a 6.5-year follow-up study in Taiwan. Atherosclerosis. 2008;197:111–7.

10. Hambleton IR, Jonnalagadda R, Davis CR, Fraser HS, Chaturvedi N, Hennis AJ. All-cause mortality after diabetes-related amputation in Barbados: a prospective case-control study. Diabetes Care. 2009;32:306–7.

11. Lavery LA, Hunt NA, Ndip A, Lavery DC, Van Houtum W, Boulton AJ. Impact of chronic kidney disease on survival after amputation in individuals with diabetes. Diabetes Care. 2010;33:2365–9.

12. Gök Ü, Selek Ö, Selek A, Survival evaluation of the patients with diabetic major lower-extremity amputations. Musculoskelet Surg. 2016 Aug;100(2):145-8.

13. Albers M, Romiti M, De Luccia N, An updated meta-analysis of infrainguinal arterial reconstruction in patients with end-stage renal disease, J Vasc Surg. 2007;45:536–542.

14. What Is the Survival Rate of Stage 4 Cancer? From http://www.md-health.com/Stage-4-Cancer.html

15. N. K. Chammas, R. L. R. Hill, and M. E. Edmonds , Increased Mortality in Diabetic Foot Ulcer Patients: The Significance of Ulcer Type, J Diabetes Res. 2016; 2016: 2879809.

安南醫院 高壓氧中心 游朝慶醫師

   因為在血管介入領域常用的周邊動脈阻塞程度評估The Fontaine and Rutherford classifications^1,2，其並無法用來評估糖尿病患者的血管病變，如其常用的『危急性肢體缺血』(critical limb ischemia;. CLI)³這名詞為周邊動脈疾病(peripheral artery disease; PAD)的一種嚴重臨床表現，然而在有神經病變的糖尿病患者卻無法感受到這種肢體疼痛。故Fontaine and Rutherford classifications早已明訂其並不能用來評估糖尿病患者，且此方法也只能評估缺血ischemic狀態，沒有描述到傷口狀況及感染程度。而常用的 Wagner system沒有描述到動脈阻塞的嚴重程度，以及由感染導致的組織壞疽。而德州大學分類系統The University of Texas system 並沒有將動脈阻塞以及感染做更進一步的分級⁴。

    因此在2014年，美國血管外科學會（The Society for Vascular Surgery）的下肢臨床指引委員會 （Lower Extremity Guidelines Committee），將傷口Wound,血循Ischemia及足部感染Foot Infection (WIfi)這三項容易導致截肢的因素各分為四級（用0-3四個分數評分），稱為SVS危及下肢分類系統SVS Lower Extremity Threatened Limb Classification，簡稱WIFI Classification⁵。，

表1.W: Wound/clinical category

  這是今年外科醫學會上發表的第二篇海報，這個案原本應該是骨科的，但他們堅持先處理壞死性筋膜炎，不過也學到皮下有air，不一定就是壞死性筋膜炎，若術前沒有CT，還真診斷不出來。

 今天也終於將blogger上照片顯示不出來的問題解決了，雖然是以很笨的方式重新一張一張貼，但若還是有遺漏的、或需訂正的，麻煩請告訴我，謝謝大家。

糖尿病患者以骨內氣體及皮下氣腫表現的沙門氏桿菌骨髓炎

游朝慶

台南市立醫院 外科

前言：

   當骨頭內在影像學上發現有空氣時(intraosseous gas)，但又沒有骨頭傷害時(如骨折或開刀)，須強烈懷疑是產氣性骨髓炎(emphysematous osteomyelitis)，此外骨髓炎以皮下氣腫(subcutaneous emphysema)來表現的個案，文獻上非常少。下面介紹一個少見的案例，其為一54歲糖尿病患者診斷為左脛骨遠端產氣性骨髓炎，卻以左小腿及大腿的皮下氣腫來表現，組織培養顯示沙門氏桿菌(Salmonella group C2)。

個案報告﹕

   患者54歲男性，原住民，有糖尿病、高血脂、痛風及C肝等病史，於2個月前去南投打獵，因為動物的內臟不好保存，原住民習慣將捕獲的獵物現場剖肚，取出內臟生吃，但隔天就因為左髖部及膝蓋疼痛至本院急診求診，當時發燒到39.4度C、心跳103bpm，WBC正常，CRP:1.93，當時初步診斷為痛風性關節炎，因血糖高達549mg/dL，故因糖尿病控制不良住院。但關節痛仍然未改善，持續發燒，augmentin 無效，改為Ciprofloxacin ，HbA1C高達15.7%，故安排影像學檢查，X光無異常(如圖1):

圖1:lt knee X-ray: Soft tissue swelling, anterior knee.

電腦斷層(CT)則可看到左大腿內側有一包空氣，左脛骨遠端骨頭內有一些空氣(圖2)。

圖2. CT: fasciitis with cellulitis of left thigh and arthritic arthropathy of bil knees.

  之後患者症狀漸漸改善，而隨後的blood culture培養出兩套 Salmonella group C2，患者於住院一周後出院，診斷為L't knee arthritis, gout arthritis & septic arthritis，Salmonella bacteremia

之後過了兩個月，患者又因左膝疼痛3天，在外面診所以痛風治療無效，到我們急診求診，來的時候，呈現出toxic signs，有點喘、血壓不高、微燒(37.3C)，白血球18290並有band form:17%，其他data: CRP: 1.7, Blood gas: pH:7.416, HCO3:14.4, PCO2:22.9, BE:-8.2. Creat:1.7, BUN:49.6, ALT:92, AST:34, CPK:19, uric acid:8.3, sugar:229.

理學檢查為大腿下1/3疼痛，從左側鼠蹊至腳踝都有捻髮音(crepitus)，X-Ray顯示左下肢有大量的氣體，懷疑有abscess(圖3)，CT顯示左脛骨下1/3有骨髓內氣體，證實有骨髓炎，從左髖部到小腿有大量的皮下氣體，懷疑有壞死性筋膜炎(圖4)，因懷疑敗血，建議膝上截肢(AK)，但患者拒絕。

圖3.Soft tissue swelling with emphysema over the right thigh, knee and lower leg

南市醫 游朝慶 醫師

    2011年Gardner等人發表一篇研究¹，其研究追蹤18名沒有血管病變的糖尿病足底傷口患者，很神奇，所有的患者都在13週之內完全癒合，每兩個禮拜這些患者便以原本用於評估壓瘡的Pressure Ulcer Scale for Healing (PUSH; v. 3.0)工具來評估傷口，PUSH是由長乘寬、滲液及組織顏色等三項指標組成，總分為0到17分，結果隨著時間，PUSH的值呈現一個線性的下降，一開始PUSH每禮拜下降0.6656，在癒合前最後兩週，癒合的速度加快， PUSH每禮拜下降增加到2.2496，相反地，愈合所需時間time to heal和PUSH的關係，當PUSH在4或4以下，PUSH每增加1單位，癒合所需時間增加0.6412週，而當PUSH大於5時，PUSH每增加1單位，癒合所需時間增加1.072週。以迴歸分析的決定係數R-square來分析，在預測愈合所需時間的因子中，『長乘寬』(R2=0.81)這個指標和PUSH的總分(R2=0.76)以 呈現高度相關，然而，滲液量(R²=0.36)以及組織顏色(R²=0.42)就比較不如『長乘寬』有用。故結論為PUSH可用來預測癒合所需的時間，如當PUSH=10，則傷口約需要8.8周癒合，當PUSH=4，則傷口癒合所需時間約2.6周，最後，只單獨測量面積一項指標，即足以用來預測癒合時間，這發現將可簡化臨床的測量工具。

    這個研究的缺點及限制為個案數太少，以及沒有癒合失敗的個案作比較。

1. Gardner SE, Hillis SL, Frantz RA.A prospective study of the PUSH tool in diabetic foot ulcers. J Wound Ostomy Continence Nurs. 2011 Jul-Aug;38(4):385-93.

南市醫 游朝慶 醫師

    2003年，Sheehan等人收集203個糖尿病足部傷口患者¹，追蹤12個星期，比較第四個禮拜與第12個禮拜的差異。傷口平均已7個月未癒合，傷口平均大小為2.8cm²(0.2-42.4)，病患回顧性分為兩組，於12週癒合的人為癒合組(healers)，未癒合的人為未癒合組(non-healers)，癒合組平均於第四周時傷口面積縮小82%(95%CI 70-94)，未癒合組平均於第四週時傷口面積縮小25%(95%CI 15-35)(p<0.001)，兩組間的中點(midpoint)為縮小53%，若患者的傷口於第四週面積縮小大於53%，則有58%的患者於12週時癒合，若患者的傷口面積於第四週縮小小於53%，則只有9%的患者於12週時癒合(p<0.001)，『面積縮小53%』這個切點（cut-off point）的敏感度(sensitivity)為91%，特異性(specificity)為58%，陽性預測值(Positive predictive value) 為58%，陰性預測值為91%。

    癒合組於第四週時平均傷口縮小1.5 cm²，未癒合組於第四週時平均傷口縮小0.8 cm²，(p<0.02)，因此，觀察四週內的傷口縮小面積比例，可用來預測12週時傷口會不會癒合，且使用『傷口面積縮小53%』為切點，其敏感度及陰性預測值都很高。

    以前，傳統上大都使用time to heal，或傷口20週的癒合率來證明糖尿病足部傷口的療效（見前一篇文章Regranex gel(becaplermin) 「利潰凝」凝膠的實證），但做個研究，需連續追蹤4個月或以上，實在很勞心費力，因此有人嘗試找一些方法以更短的時間來評估糖尿病傷口的癒合速度，進而方便來評估治療傷口的治療效果。

    在1987年Bulstrode等人發現靜脈性潰瘍在第三個禮拜的面積縮小比率和傷口完全癒合時間有正相關²，從此可以將靜脈性潰瘍的研究追蹤時間，從以往的24週縮短至4週。在2000年，Kantor等人進一步評估這個方法³，他們追蹤104個靜脈性潰瘍患者24週，結果傷口縮小的面積change in area並無法預測傷口24週後是否會癒合，但傷口面積縮小的百分比percent change in area在第2、3、4及5週時，卻可預測是否會癒合。

    而Sheehan這篇文章是第一篇能以一個月的時間來定量評估糖尿病傷口癒合的方法，其以『傷口面積縮小比率』而不是用傷口的絕對面積或縮小多少面積來評估，能大大放大傷口癒合的效果，進而方便觀察這種生長緩慢的糖尿病傷口。而怎麼算『傷口面積縮小比率』percent wound area reduction (PWAR)呢？假設傷口面積原本為X，四週後縮小到Y，則PWAR＝[(X-Y)*100%/X]。之後，更有多篇研究證實這種研究方法的可行性^6-9。

    有人研究說糖尿病傷口的面積愈大，癒合時間要愈久^4-5，Lavery在2007年也發表一篇類似的研究⁶，研究說若糖尿病傷口能於第一週減少15％以上面積，或於第四週時減少至少60％面積，則在第16週時各有68％及77％的傷口癒合率，若沒有達到此種癒合速度，癒合率則各只有31％及30％。Cardinal⁷也證實糖尿病傷口及靜脈性潰瘍在第一週的癒合速度可以預測12週的傷口癒合率。Coerper等人研究704個糖尿病傷口患者⁸，其12週傷口癒合率為35％，16週為41％，一年後則有72％，其將四週傷口面積縮小53％的cut-off point改為縮小50％，並獲得類似結果，有334人有反應，達到面積縮小50％目標，但另有370人沒有達到，結果：12 weeks: 52.3% vs. 18.4%, P=.0001; 16 weeks: 46.7% vs. 26.5%, P=.0001; 1 year: 82.5% vs. 64.9%, P=.0001，Snyder⁹的研究也證實四週的PWAR>=50％可用來正確預測12週的傷口癒合率。

1. Sheehan P, Jones P, Caselli A, Giurini JM, Veves A. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1879-82.

2. Bulstrode CJK, Goode AW, Scott PJ. Measurement and prediction of progress in delayed wound healing. J Royal Soc of Med 1987;80:210–2.

3. Kantor J, Margolis DJ. A multicenter study of percentage change in venous leg ulcer area as a prognostic index of healing at 24 weeks. Br J Dermatol 2000;142:960–4.

4. Paul Ince, Fran L. Game, and William J. Jeffcoate, Rate of Healing of Neuropathic Ulcers of the Foot in Diabetes and Its Relationship to Ulcer Duration and Ulcer Area Diabetes Care 30:660-663, 2007

5. Cardinal M, Eisenbud DE, Phillips T, Harding K. early healing rates and wound area measurements are reliable predictors of later complete wound closure. Wound Repair Regen. 2008 Jan-Feb;16(1):19-22.

6. Lavery LA, Barnes SA, Keith MS, Seaman JW Jr, Armstrong DG. Prediction of healing for post-operative diabetic foot wounds based on early wound area progression. Diabetes Care. 2007 Oct 12; [Epub ahead of print]

7. Cardinal M, Eisenbud DE, Phillips T, Harding K. Early healing rates and wound area measurements are reliable predictors of later complete wound closure. Wound Repair Regen. 2008 Jan-Feb;16(1):19-22.

8. Coerper S, Beckert S, Küper M, Jekov M, Königsrainer A,Fifty percent area reduction after 4 weeks of treatment is a reliable indicator for healing-analysis of a single-center cohort of 704 diabetic patients. J Diabetes Complications. 2008 Apr 2;

9. Snyder RJ, Cardinal M, Dauphinee DM, Stavosky J. A Post-hoc Analysis of Reduction in Diabetic Foot Ulcer Size at 4 Weeks as a Predictor of Healing by 12 Weeks. Ostomy Wound Manage. 2010 Mar;56(3):44-50.

南市醫  游朝慶 醫師

   上面所講的都是糖尿病足部傷口的分類，用來預測住院率、截肢率及癒合所需時間，這IWGDF糖尿病足危險分類講的卻是說，若你有糖尿病，那麼發生足部潰瘍、感染、截肢及住院的風險評估，藉以警告有高危險因子的糖尿病患者要小心預防，以避免併發症。

   Peters和Lavery等人於2001年發表此IWGDF糖尿病足危險分類¹，其研究213個糖尿病患者，追蹤29個月，並將這些患者一危險因子分為四組，分組內容及結果预後我整理如下表1：

游朝慶　醫師

    由於UT分類沒有評估到大小及神經病變，改良後的S(AD)SAD系統又太過複雜，因此Ince等人於2008年發表一種由UT分類及S(AD)SAD分類混和(hybrid)得來的新分類系統SINBAD¹，其保留S(AD)SAD的五項分類，但把分級簡化成2級(score 0 or 1)，並多增加一個『傷口部位』項目，改良後的項目為Site部位，Ischemia缺血，Neuropathy神經病變，Bacterial infection細菌感染，Area傷口大小及Depth傷口深度等6個項目，取其頭文字而成為SINBAD，每一項給予0或1分，總分為0-6分。

南市醫　　游朝慶醫師

　　　　2006年德國的Beckert等人發表一種簡單評估嚴重度的分類系統（diabetic ulcer severity score, DUSS）¹用來預測傷口癒合及截肢，和DEPA一樣，其使用四項臨床指標，但每一項給予0或1分，總分為0到4分，和其他系統不一樣的是其不是用評分項目的頭文字來命名其DUSS，但更為簡單好用。四個指標為1.palpable pedal pulses,可摸到足部動脈（PTA or DPA） 2.probing to bone, 可以探針觸及骨頭3.ulcer location, 傷口位置4.presentce of multiple ulcerations多處潰瘍，若沒摸到足部動脈為1分，摸得到為0分，可以探針觸及骨頭為1分，沒有深及骨頭為0分，傷口位置於腳指為0分，於足部為1分，有多處傷口為1分，只有一處傷口為0分，我整理如下表1。

南市醫  游朝慶醫師

    約旦安曼的Younes等人以D(Depth of the ulcer傷口深度)，E(Extent of bacterial colonization，感染範圍)，P(Phase of ulcer，傷口時期)及A(associated etiology，相關病因)等四個項目的頭文字組成DEPA分類系統，每一個項目又分為3級(score 1-3)，最後將四個分數加起來，總分為4到12分，當分數為≦6分時，歸為”low grade” ulcers低度潰瘍，此時，成功癒合的機會很大，建議治療為口服抗生素、血糖控制及清創。當總分為7-9分時，歸為”moderate grade” wound中度傷口，建議治療為注射抗生素、胰島素血糖控制、清創、促進癒合的敷料及減壓。當分數為10-12分，為”high grade” lesions高度損傷，此時很容易進展到截肢，尤其是當傷口位於角後跟時，建議治療為注射抗生素、胰島素血糖控制、清創、促進癒合的敷料及血管重建。此分類的作者當見到患者有急性缺血的症狀時，就馬上施行膝下截肢，這不同於其他國家的作法，我們一般會先施行血管重建。

    此分類系統的缺點在於收集個案數過少(n=84)，及觀察時間過短。故這個分類一般很少提到。

1. Younes NA, Albsoul AM. The DEPA Scoring System and Its Correlation With the Healing Rate of Diabetic Foot Ulcers, J Foot Ankle Surg. 2004 Jul-Aug;43(4): 209-13.

南市醫  游朝慶 醫師

    於2001年，英國的Treece等人改良之前的分類系統^1,2，加上了傷口大小及神經病變，評估傷口大小Size(面積Area，深度Depth)，感染Sepsis，血管病變Arteriopathy及神經病變Denervation五種變數，取其字首（頭文字）就成了S(AD)SAD，而每一個項目又給予4個分數（0-3），如表1。2004年，Treece兩年內前膽性地收集300個病人³，若同一個病人有多個傷口，則只觀察最嚴重的那一個，每個病人追蹤6個月，結果標準是看傷口有無痊癒(healed or unhealed)，若無痊癒，再看是傷口持續存在，截肢或者死亡等三種狀況，有7成的人痊癒，而傷口持續存在，截肢及死亡的人則各佔一成，面積，深度，感染，血管病變對於結果都有統計學上的意義，但神經病變則沒有統計學上的意義。

    南市醫  游朝慶醫師

    這兩年來，為了研究，為了評估治療的效果，一直想要找糖尿病足部傷口的評分標準，但一直沒有在文獻上找到足以普遍接受的分類標準，也許這些方法都沒有很好的臨床經驗來作為實證¹。

     下表是我之前整理過的分類系統，詳見我之前的部落格文章『歷史上所有的各種傷口分類及評估方法』，但這些也只是定性的方法，也沒有定量的分類標準，也因為沒有好的結論，故遲遲不敢下筆評論，也讓『糖尿病足部傷口』這個大題目空懸在我的部落格許久，最後終於找到一個用傷口面積縮小比例的方式來評估糖尿病足部傷口的治療效果，並準備將我的研究成果以此方法發表在明年的外科醫學會。也終於，我該定下心好好把這個主題寫完。

台南市立醫院 游朝慶醫師

   有神經病變的糖尿病足部潰瘍患者，相對是較多的，但為何近幾年來報章雜誌的糖尿病足部潰瘍文章都是著重在血管病變呢？我的看法是因為神經病變沒有什麼藥醫，且這類病人傷口不痛不養的，順從性很差，不會讓傷口休息(避免重壓)，復發率也很高，反之糖尿病血管病變的患者因為會痛，不大敢走路，會主動求醫，且對於血管阻塞有許多治療方法，對醫師而言，較有挑戰及成就感，以下我還是慢慢來介紹糖尿病血管病變的診斷、評估及治療方法。

   首先，我們不能說糖尿病患者身上有一個傷口，就一定會延遲愈合，或容易有傷口感染，要看是什麼傷口，以及傷口在什麼部位，如手術等乾淨傷口，或者位於循環良好的臉部的傷口，基本上在這些傷口，大多數糖尿病患者的癒合速度幾乎和正常人一樣，此外目前並沒有證據顯示，患者當前的血糖值過高(如血糖大於200)傷口不會長，當然若平常血糖控制不好，一定會影養傷口癒合，但若一個醣化血色素(HbA1c)正常的糖尿病患者，身上有個傷口，量個血糖高達300mg/dL，此時要想到，是不是傷口出了問題，如感染或有異物，或者最近有感冒，導致血糖升高，醫護人員要做的是仔細檢查傷口，是否需要加以清創，而不是罵病人亂吃東西，血糖不好好控制導致傷口不好癒合。

   接著，好好檢查腳，兩隻腳都要，除非傷口不在兩下肢，那就恭喜，因為身體其他部位的傷口相對較不會有傷口受壓迫及循環不良的問題，也就是說，比較沒有不利癒合的體質問題，正常傷口處理，傷口應就能正常癒合了。若傷口在兩下肢，則第一歨，要叫患者脫下兩腳的鞋子襪子，仔細檢查患者的足背動脈(DPA)及脛後動脈(PTA)，只要有一處的動脈摸得到，表示血管有通，因這兩條動脈有支流互通，接著看腳的溫度有無太冰，若有懷疑循環不好，則直接排ABI檢查(ankle-brachial index，上下肢血壓比檢查)，這只是量手臂及小腿足踝的血壓，再將兩個收縮壓加以相除，得到一個比例，正常值約0.9-1.1，小於0.9表示有下肢週邊動脈阻塞(PAOD)，小於0.7則表示有下肢週邊動脈嚴重阻塞，開始表現出來的症狀為『間歇性跛行』claudication，患者每次走一段距離後就會兩腿疼痛，不過大多數患者過來求醫時，多是已坐著輪椅一陣子了，因為會痛所以不敢下來走。此外，在一開始，兩腳會發紅，家屬常常以為是蜂窩性組織炎，而來求醫，檢查起來，沒有傷口，雖然有紅痛，卻兩腳冰冰的，可能是因為末梢循環不良，缺血，故微血管擴張，想要吸引多一點的血液，以致於發紅，再嚴重一點，則會在指頭末端有些黑色壞疽，然後慢慢擴大，常有醫師會建議清創，但往往縫合的傷口又黑掉，就愈清愈高，從截指，截前足，慢慢就變成截肢。至於ABI大於1.1比較少見，表示血管太硬，也需要進一步檢查。

   什麼是進一步的檢查呢？就是血管攝影，確定下肢動脈哪個部位塞住，若塞的位置位於腹腔內的髂動脈(Iliac artery)，可以置放血管支架，健保有給付，但若是塞在鼠蹊以下的大小腿的動脈，健保就不給付血管支架的費用，而這些血管內支架，一個就約3-4萬，且有時可能需放到三支，費用就很可觀了，若有經費的考量，此時也可考慮使用血管內氣球擴張術(PTA)，雖然效果撑的時間較短，約3-6個月就可能再度塞住，不過這時間已足夠讓傷口長好，若塞得太嚴重了，內科的導管無法處理，此時若身體狀況可以，也可考慮找血管外科做繞道手術(bypass)，從股動脈接到脛後或足背動脈，效果最好，撐的時間最久，十年未截肢的比率還有九成¹，而且健保有幾付，不過手術時間長，需評估麻醉風險。

   至於爲什麼足背動脈繞道手術會有效呢？因為若膝下的血管塞住了，腳的小血管不是會塞的更嚴重嗎？我在醫學會聽過血管外科的前輩張耀中醫師的演講，他說根據經驗大部份血管阻塞的位置都在小腿，足踝到膝蓋的地方，也就是說遠端的足背動脈或脛後動脈多還是通暢的，至於要接哪一條，則看避開傷口的位置。

但若患者不適合手術，也無法做血管攝影時呢，還是有藥醫，根據95年台北榮總所做的研究²：『台北榮總心臟血管外科2003年7月開始採用普達(Pletaal)和保栓痛(Plavix)併用,號稱雙P療法的雙重抗血小板藥物治療,其中普達除抗血小板功能外尚有強大擴張血管安定內皮細胞功能,成功的治療趾端壞死病人,可以讓病人三天內停止趾端壞死的疼痛,一到二個月可以讓壞死足趾邊緣明顯分開,然後自己自然斷趾.如同壁虎斷肢相同,斷端自然癒合就像臍帶脫落一樣了無痕跡』

Cilostazol (Pletaal® ) Tab 50mg，健保適應症是用來治療間歇性跛行，建議劑量為Pletaal一次100 mg，一天二次；在早餐、晚餐至少半小時前或2小時後服用。患者若有ABI<0.7，或ABI<0.9並有間歇性跛行症狀，就可以健保給付，患者一般吃一個月就有效果出來，肢體末梢會變得較溫暖。在1999年被美國食品藥物管理局列為周邊動脈阻塞疾病用藥。至於Clopidogrel (Plavix) 75mg規定只有急性冠心症的患者可以健保給付，一般成人使用劑量為：一天一次，每次75 mg，故這類患者若要2P療法，Plavix需要自費，一顆約需50元，不過這類患者往往全身的血管都易有問題，轉去給心臟科看，也許就能以心臟病由健保給付plavix。至於以前常用的Trental (Pentoxifylline)，因具有抗血小板的作用，被用來治療間歇性跛行，但近年來，已被認為效果較差。

   至於傷口治療的方式，避免重壓offloading及清創debridement是兩大經典的治療方法³。避免重壓的方式包括打石膏，特製鞋，鞋墊，輪椅及拐杖，清創則除了清除壞死，不健康的組織外，還包括傷口旁的厚死皮callus，若有骨頭露出，個人的經驗是將骨頭打洞，讓骨髓露出，可讓骨髓內的生長母細胞出來，可刺激長肉(請參考之前的文章使用開窗術及局部負壓治療糖尿病腿部潰瘍並骨頭露出)。

   對於特殊敷料的使用，基本配方是遵循濕潤療法原則，使用凝膠加上泡棉，也可搭配海藻棉或銀敷料，但是永遠不要忘了傳統使用的生理食鹽水濕潤紗布填塞，它永遠是一種最便宜有效適合所有人的換藥方式。若有傷口感染，則須配合清創。至於促進傷口癒合的膠原蛋白，玻尿酸及生長因子，須等感染控制住後才來使用。但若是腳趾頭壞疽等血管病變，則在血液循環尚未打通之前(不管是使用藥物或是開刀，還是PTA)，不要輕易清創及使用濕潤療法，此時，保持壞疽的傷口乾燥，不要感染就好了，最好的是使用優碘藥水，其會讓傷口較乾燥。

   最後，還是要提到自費常見的高壓氧HBO及負壓傷口治療NPWT。並不是每個糖尿病傷口的人都適合用高壓氧，雖然它很貴，但若是循環不好，ABI小於0.7，氧氣則不易傳送到傷口，故高壓氧相對較適合用於神經病變的糖尿病患者。相反地，負壓傷口治療主要是刺激局部患部血流增加，但糖尿病神經病變患者血流本來就很好，使用負壓傷口治療的效益反而不如糖尿病血管病變患者，雖然還是會有效，只是用在有血管病變的傷口，效果較神奇。

1.Shah DM, Darling RC III, Chang BB, Fitzgerald KM, Paty PS, Leather RP: Long-term results of in situ saphenous vein bypass: analysis of 2,058 cases. Ann Surg 222:438–448, 1995

2.http://www1.vghtpe.gov.tw/msg/%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85%E8%B6%BE%E7%AB%AF%E5%A3%9E%E6%AD%BB%E8%87%AA%E7%84%B6%E8%84%AB%E8%90%BD%E7%99%92%E5%90%88%E6%96%B0%E7%99%82%E6%B3%95950704.htm

3.Armstrong DG, Lavery LA, Nixon BP, Boulton AJ: It’s not what you put on, but what you take off: techniques for debriding and off-loading the diabetic foot wound. Clin Infect Dis 39:S92–S99, 2004