安南醫院 游朝慶醫師
Organogenesis其實是把Apligraf治療傷口的療效歸於現今流行的『（幹）細胞治療』，而不是傳統的皮膚移植(graft)。
在實證方面，根據FDA的資料1，其呈現許多實驗室及動物實驗及人體試驗中的安全性及有效性，在第三階段人體試驗中，主要是根據一個240人的臨床試驗（Apligraf-130, control=110），在前8週治療期，所有參加者都給予抗沾黏敷料及彈性繃帶之壓力治療，在Apligraf這組，第0天在傷口上給予一片Apligraf，之後在第3-5天及之後第1,2,3週回診時，若人工皮膚已吸收大於50％，則再給予一片Apligraf，但最多只給予5片。在8-52週維持期時，則兩組同樣持續壓力治療，若仍有傷口則持續一般換藥治療。做出的結果如圖1左邊，看起來兩者沒有差異性，但作者認為Apligraf組的傷口情況較嚴重(傷口面積：1.33(2.69)cm2 vs 1.05(1.61) cm2)，比較多人有糖尿病，因此需以邏輯迴歸分析及Cox比例風險迴歸分析（存活分析）來矯正，最後得到圖1右邊那表的結果，證明以Apligraf治療靜脈潰瘍6個月後，效果明顯比對照組厲害。這結果日後於1999年發表於期刊2，但是平均用了3片Apligraf，花了4,992美元後，半年卻只有5成多的傷口會癒合，而對照組也是會有4成會癒合，NNT＝6，這成本效益就看大家認為值不值得，我個人是花不下去（有一半機率不會好），雖然是有臨床實證及通過FDA認證。
圖1. Apligraf對靜脈性潰瘍的臨床研究
我們再來看另一個今年發表的研究3，其比較Apligraf及Primatrix這兩種從動物的膠原蛋白做出的敷料對於靜脈性潰瘍的比較，根據前文，PriMatrix其實原始的老闆也是發明Apligraf的Eugene Bell，只是於2015年賣給了Integra LifeSciences公司4，這次的比較，算是『煮豆燃豆萁』吧，PriMatrix是由『胎牛』的真皮去細胞萃取而成acellular fetal bovine collagen dressing (FBCD)，屬於一種ADM（Acellular Dermal Matrix），但因不是從人類身上取得，故不需符合21 CFR 1271的HCT/Ps，而是需通過FDA 510(k)審核，但這類膠原蛋白產品要通過510(k)其實非常容易，只要證明和目前現有已上市class II產品相同有效及安全即可5，因為膠原蛋白敷料（如台鹽的skintemp, medifil）collagen dresssing很早就被運用於傷口上，會將matrix metalloproteinases (MMPs，基質金屬蛋白酶，其會抑制傷口生長) 抑制吸收、止血、促進生長， 所以這一類的產品適應症很廣，都同樣是1. Partial and full thickness wounds 2. Pressure, diabetic, and venous ulcers 3. Second-degree burns 4. Surgical wounds—donor sites/grafts, post-Moh’s surgery, post-laser surgery, podiatric, wound dehiscence 5. Trauma wounds —abrasions, lacerations and skin tears 6. Tunneled/undermined wounds 7. Draining wounds，但對牛製產品或膠原蛋白過敏不能用，不列在適應症中的，如『第三度燙傷』則都為禁忌症6。至於『胎牛』的來源，在關懷生命協會網站有寫到『一些母牛在被群體送往屠宰場前懷孕，而母牛群平均年齡約兩歲時，會被集體送往屠宰場，所以，對農場主人來說，母牛是否懷孕並不重要。一旦到了屠宰場，包括懷孕的母牛在內，所有的母牛都會被屠宰。當屠宰場作業線在清除牛隻內臟時，可能會發現胎兒。如果屠宰場有足夠的設備，會迅速將整個生殖器官連同胎兒一併自母牛屍體內切除，並送往「小牛加工區」，在那裡進一步將胚胎自子宮中取出…』7，是有牽扯到動物實驗的道德問題，在此就BJ4了，PriMatrix其實是將此產品視為膠原蛋白支架（Scaffold），要當成房子吸引細胞長進去的，是要當成皮膚的長期覆蓋材，而不是作為補抓MMP，刺激傷口生長用的短期敷料。而再來看看Integra，其不是也是由牛韌帶的膠原蛋白為原料結合鯊魚軟骨合成，但是其就是反骨，堅決認為自己不是膠原蛋白敷料，而是創新的人工皮膚，故將自己當成第3類醫材申請FDA，於1996年終於拿到可以治療第3度燒傷的許可(離題了)。而Apligraf是由人類的真皮細胞養在牛膠原蛋白，結合第二層人的表皮細胞培養而成的雙層活細胞結構人工皮膚bilayered living cellular construct (BLCC)，回到正題：作者收集805個靜脈潰瘍傷口以Apligraf治療，122個靜脈潰瘍傷口以PriMatrix治療，兩組傷口平均10cm2，都大於1年不癒合，Apligraf使用2.8 ± 1.6塊，約14天換一次，而PriMatrix使用2.1 ± 1.7塊，約21天換一次，結果Apligraf約19週癒合，而PriMatrix需30週（如圖1）。於第12週 (31.0 vs 25.0%), 第24週(55.0 vs 43%) 及第36週(68 vs 53%)，Apligraf都有明顯的優勢（p = 0.01 ，如圖2），然而，和第一個實驗一樣，治療半年，平均使用3塊Apligraf，卻只有5成多的患者會癒合，至於PriMatrix的效果，則看起來和第一個實驗的標準治療對照組類似。
圖1. Median time to wound closure.
圖2. Percent wounds achieving wound closure.
到目前(2018)為止，經美國FDA PMA核可證實有效果的適應症（covered benefit when used for FDA approved indications）可用於靜脈性潰瘍的人工皮膚只有1種：Apligraf，其他符合510(k)的都是膠原蛋白敷料產品（如OASIS），都被FDA當成一般的傷口敷料看待，所以能用於各類除3度燒傷外的各式傷口，至於當前最流行的羊膜敷料（如EpiFix），則因取自於人體組織，被歸於HCT/P's 產品，由21 CFR 1271 規範，而其只允許用於不帶細胞的羊膜用於眼角膜的修補，也就是說，羊膜敷料產品目前用於傷口治療，在美國都是off-label use，屬於研究性質。
對於靜脈性潰瘍，傳統的標準治療方式為加壓治療Compression therapy，然而加拿大的研究顯示，不管是四層彈性繃帶加壓或是較無彈性的短張繃帶加壓，12週後的治療效果都差不多 (61% vs. 54% healed ulcers at 12 weeks, respectively)8，近來一些細胞及組織產品漸漸表現出其在傷口的療效，作者從六百多篇文獻中，篩選出10篇研究有關三種生物工程皮膚產品對治療靜脈性潰瘍的療效及成本分析8。Apligraf(human skin equivalent;HSE)是本文的主角，另外兩種比較的產品為，OASIS (extracellular matrix;ECM),及Dermagraft (living skin equivalent; LSE)，OASIS是取自豬的小腸粘膜下基質組織，經冷凍乾燥脫細胞、去免疫處理制備而成，類似去細胞真皮acellular dermal matrix (ADM)，但ADM這名稱一般是指從人類皮膚獲取得來，由21 CFR 1271的人體細胞組織產品（HCT/Ps）管理，OASIS則因由動物組織萃取出或合成的產品，由第二類醫療器材510(k)規範（見前文），於2006年通過FDA 510(k) approval (K061711)治療分層或全層皮缺損的傷口，包括壓瘡、糖尿病足傷口及靜脈潰瘍。Dermagraft和Apligraf類似皆使用新生兒包皮，是將新生兒包皮的fibroblast細胞接種到聚乳酸支架材料上進行三維培養，這些細胞接著增值並分泌多種基質蛋白（如膠原蛋白、生長因子等），形成組織工程化人工真皮(human fibroblast-derived dermal substitute)，其於2001年美國FDA批准用於糖尿病潰瘍傷口（PMA：P000036），但因為第3期人體臨床研究發現對靜脈性潰瘍無效，故一直拿不到FDA對其靜脈性潰瘍的適應症10。這三種的價格分別為Apligraf，44 cm2 1578.73美元，Dermagraft，5 cm x 7.5 cm：1518.75美元，OASIS，3 ×7 cm2：152.04美元，傷口平均大小為6.7 ± 4.1 cm2 ，其中Apligraf最小，為1.3 ± 2.7 cm2，OASIS最大，為10.2 ± 1.5 cm2，結果如圖3，在24週時，OASIS有75％癒合，Dermagraft有70％癒合，Apligraf有69％，標準治療也有66％，這幾種治療其實療效都差不多（很差），至於成本分析就不用說了（圖4），Apligraf及Dermagraft價格約為OASIS 10倍，當然是用OASIS較划算。
圖3.四種對VLU治療的成功率，SC：標準治療，ECM: extracellular matrix (OASIS)，HSE: human skin equivalent (Apligraf)，LSE :living skin equivalent (Dermagraft)
圖4.四種對VLU治療的累積花費，SC：standard care（標準壓迫治療，藍色），ECM: extracellular matrix (OASIS，綠色)，HSE: human skin equivalent (Apligraf，紅色)，LSE :living skin equivalent (Dermagraft，黃色)
1. SUMMARY OF SAFETY AND EFFECTIVENESS DATA of Apligraf https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/P950032B.pdf
2. Falanga V, Sabolinski M. A bilayered living skin construct (APLIGRAF) accelerates complete closure of hard-to-heal venous ulcers. Wound Repair Regen. 1999 Jul-Aug;7(4):201-7. http://www.apligraf.com/professional/clinical_data/VLU/efficacy.html
3. Sabolinski ML, Gibbons G. Comparative effectiveness of a bilayered living cellular construct and an acellular fetal bovine collagen dressing in the treatment of venous leg ulcers. J Comp Eff Res. 2018 May 29. https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/cer-2018-0031
4. Organogenesis器官再生公司（第一家生產組織工程人工皮膚的公司）https://woundmaster.blogspot.com/2018/11/organogenesis_26.html
5. Snyder DL, Sullivan N, Schoelles KM. Skin Substitutes for Treating Chronic Wounds [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2012 Dec 18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK248357/
6. https://www.integralife.com/file/general/1453800261.pdf
7. 細胞培養的背後，關懷生命協會網站 https://www.lca.org.tw/column/node/732
8. M.B. Harrison, E.G. Vandenkerkhof, W.M. Hopman, The Canadian Bandaging Trial: evidence-informed leg ulcer care and the effectiveness of two compression technologies, BMC Nurs, 10 (2011), p. 20
9. Carter MJ, Waycaster C, Schaum K, Cost-effectiveness of three adjunct cellular/tissue-derived products used in the management of chronic venous leg ulcers, Value Health. 2014 Dec;17(8):801-13. https://ac.els-cdn.com/S1098301514019305/1-s2.0-S1098301514019305-main.pdf?_tid=e6c6e297-a757-4f44-8985-6fd00b0a73a4&acdnat=1543333555_e2f0cf2714e17f5650cfa50902c2d190
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