傷口大師

安南醫院 游朝慶醫師

    Eugene Bell和發明人工真皮integra的Yannas、培養表皮自體移植epicel的Green、及在Science發表組織工程耳朵的Robert Langer都同樣在MIT工作，但分別屬於不同的實驗室，Bell博士在MIT工作30年後，於1986年退休並成立兩家公司 Organogenesis及TEI Biosciences ，其中，TEI Biosciences主要生產無細胞真皮基質acellular dermal matrices (ADM)，如 SurgiMend，做為乳房重建、人工腦膜dura或疝氣修補之用，及用於傷口修補的無細胞人工真皮PriMatrix（2015年以3.12億美元賣給Integra LifeSciences公司），Organogenesis器官再生公司則專門生產這種生物性基質材料與活細胞組合成的皮膚組織產品—Apligraf(2000年之前舊稱Graftskin® ,最早則稱為Living Skin Equivalent)，其於1986年公開上市以募得資金，1992年於麻洲坎頓商業中心Canton建立製造工廠並開始正式營運，於1996年，總部位於瑞士巴塞爾的諾華公司取得Organogenesis的Graftskin的獨家銷售權，諾華公司並將此產品註冊為Apligraf（所以Apligraf的商標是屬於諾華公司的），並在日後完成臨床實驗，於1998年取得FDA(PMA Number: P950032)的審查通過，以新興醫療器材取得上市許可，用於沒有感染且傳統治療1個月無效的靜脈性潰瘍(VLU)，為第一個取得FDA含有活細胞的組織工程產品，也是目前最成熟的組織工程化複合皮膚，其又於2000年通過FDA許可(PMA Number: P950032)來治療傳統治療3個月無效、全層皮喪失但無韌帶、肌肉、鞘膜或骨頭露出的神經性糖尿病足潰瘍。然而生產治療Apligraf的成本太高，在2002年時，生產一片Apligraf的成本是600美元，但合約上卻必須被迫以350美元賣給諾華公司，若是當成非販售用的展示品則只能賣90美元，且合約上還規定Organogenesis公司不能將Apligraf賣給其他公司，也規定Organogenesis公司需根據訂單提供諾華公司所要求的產品數量，如此導致Organogenesis公司年年虧損，於2002年時幾乎破產，諾華公司原本趁機想要將其併購，Organogenesis公司最後不得不在2002年時根據《破產法》第十一章向法院聲請破產保護，並從股票市場下市。在法律保護下進行資產及債務的重組，以使起死回生，避過停業與清盤了結的命運。並被迫停工及遣散數百名員工，2003年6月，Organogenesis公司重組成功，馬上回雇70名1年前被迫解雇的員工，並從諾華公司取得Apligraf的商標授權，及銷售權¹，於2004年開始在全美販售Apligraf，於2012年，FDA通過Gintuit（原名CelTx ，2009年以PMA提出申請，但2010後FDA將這類細胞治療的產品不再歸於醫療器材，而是當成生物製劑，故最後是通過生物製劑管理的BLA STN 125400，和Apligraf類似，由培養的人類表皮細胞及牛膠原蛋白中的纖維母細胞組合成Allogeneic Cultured Keratinocytes and Fibroblasts in Bovine Collagen，卻是屬於黏膜替代物mucosal substitute，治療急性傷口，而Apligraf則是治療慢性傷口）用來治療口腔外科因牙齦或齒槽黏膜缺損的傷口²。

    美國對於這種細胞治療產品等高風險人體細胞組織產品，因其需要在實驗室中進行體外培養、活化、增殖等程序，且在研發及製備過程中涉及異體細胞移殖的議題，且兼具醫療技術與生物科技產品的二種性質，因此除須符合GGTP規範規定及細胞組織捐贈者須完成特定傳染病項目的篩檢外，其製程尚須符合GGMP的製造規範，且產品上市前須先經三階段臨床試驗評估其安全及效用，亦須通過上市前生物藥品審核檢驗程序(BLA, Biologics License Application)，以取得生物藥品上市許可(Biological Approvals)。因此這類生技公司在取得技術、專利、建立符合GGMP規定的工廠後，仍需投入大量的資金與時間進行人體試驗。

    FDA將皮膚替代物產品（Skin substitute）根據其來源及組成份歸於四項種類及管理：1.由人體組織萃取出的產品human derived products，由21 CFR 1271的人體細胞組織產品（HCT/Ps）管理，2. 由人體細胞組織產品，因其需要在實驗室中進行體外培養、活化、增殖等程序，需取得第三類醫療器材premarket approval (PMA，醫材)或Biologic (BLA，生物製劑，2011年後這類細胞療法產品都被歸為生物製劑)，3.但若在美國每年治療人數少於4000人時，可申請人道用途器材免除(Humanitarian Device Exemption, HDE，孤兒藥)，4. 由動物組織萃取出或合成的產品，由第二類醫療器材510(k)規範。由人類捐贈的人體組織，經處理後，用在相同的部位，如取出的大體皮膚用於皮膚缺損（如無細胞真皮（acellular dermis）），韌帶用於韌帶受傷，骨頭用於骨頭缺損等，這些產品都由人體細胞組織產品（HCT/Ps）管理。若人類組織或細胞被培養繁殖成為用來修復傷口的含細胞產品時，這些產品需由PMA（如apligraf）/BLA或HDE(如dermagraft及Orcel 用於dystrophic epidermolysis bullosa (DEB，表皮溶解水皰症或泡泡龍))管理審核，很多治療傷口的醫療產品成分是由動物而來，如牛或豬的組織及皮膚被製造成為人工皮膚，牛的胚胎組織被培養繁殖後成為人工皮膚等（如integra），這些產品仍然需經由FDA 510(k)的規範。被歸於HCT/Ps的產品需要向FDA註冊，但是不需要提供產品的安全或有效性證明，歸於PMA/BLA的產品必須在上市前向FDA提供產品的臨床試驗顯示其安全性及有效性，產品若合乎孤兒藥HDE規範，規定和PMA類似，但無須提供產品的有效性證明，而510(k)的產品仍必須證明其產品是安全及有效的，或者等同於已上市的其他產品³。

    公司的第二項明星產品為PuraPly，用於傷口抗菌處理，該產品由膠原蛋白和0.1%的PHMB聚亞己基雙胍組成，於2015年通過FDA 510(k)，屬於第二類醫療產品，於2014年Organogenesis公司將其主要的對手產品線Dermagraft，從Shire biopharmacy公司買下，以提供較Apligraf便宜的組織工程人工皮膚產品。而根據美國退輔會根據聯邦供應局2014-2019年的合約價格（如表1），PuraPly與Dermagraft根據每平方公分來算，也沒有比較便宜。

表1. 聯邦政府採購價 Authorized Federal Supply Schedule Price List( 2014-2019年)，from https://www.gsaadvantage.gov/ref_text/V797D30288/0SOJ7I.3LQ1U3_V797D-30288_V797D30288.PDF

    雖然organogenesis公司於2014年時的年營業額高達1億美元，然而這公司一直存在一個危機，其收入的7成都來自於medicare的貢獻，2014年1月，歐巴馬總統的「歐記健保」上路，並廢除聯邦醫療保險(Medicare)議價禁令！由於聯邦醫療保險(Medicare)的砍價，以及加上販賣醫療器材要多繳2.3％的稅，這雙重打擊讓Organogenesis公司的財政快死掉，幾乎破產，原本每位患者平均需要使用兩塊產品才可讓傷口癒合，約需要$2,800美元，CMS實際上就將費用砍了一半（實施MS-DRG，定額給付bundle payment，2014年美國健保局的門診醫療給付的前瞻式付費制度（Outpatient Prospective Payment System，簡稱OPPS）規定Apligraf及Shire公司的Dermagraft，一律只給付840美元，因為遠低於醫院進貨成本，故從此不再有醫院及醫師願意使用這類醫療材料。公司當時遣散幾乎所有的研發人員及數十位工人，並積極尋求新的金主。因為雖然公司擁有全球的市場，一旦美國聯邦醫療保險和補助服務中心（The Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS，相當於台灣的健保局）於2013年底說要砍價時，馬上就對公司的營運造成了影響^4,5。一直到2016年，OPPS因為要鼓勵新藥及生技的開發，將人工皮膚列為”Pass-through”，將門診手術患者的人工皮膚核實計算，不列在DRG包裹給付之中（根據hospital outpatient prospective payment system (OPPS)，及ambulatory surgical center (ASC)payment system門診手術中心支付系統）⁶，organogenesis公司才起死回生。2017年3月Organogenesis向銀行借貸2.5千萬美元併購了生產羊膜敷料（Affinity, NuShield, NuCel and ReNu）的NuTech Medical公司，將產品線擴展到外科及運動領域。

    2018年8月17日，Avista Healthcare Public Acquisition Corp(一家收購公司，專注於收購醫療保健行業相關業務)以9千2百萬美元併購了organogenesis，並讓其股票上市。但筆者不解的是organogenesis目前年營業額已達2億美元，毛利率將近7成，公司營業價值6.73億美元，怎麼會幾千萬就被賣了呢?但看一下財報⁶(表1)，這公司真的有些問題，2016年營業額1.38億美元，扣掉成本，毛利為9千萬美元，然而研發扣掉6百萬，行銷管理(SG&A，代表「(selling, general & Administration cost)銷售、一般和管理費用」，指的是公司與製造產品不相關的日常運營成本。)竟再扣掉9千3百萬，再扣掉稅及其他費用，當年賠了1千7百萬，隔年2017年營業額近兩億，毛利為1.3億，但管理又占掉1.3億，當年賠了8百多萬，2018年營業額近兩億，但管理費用升高到1.65億，預估會損失6千1百萬，且預估管理費用2019年還將繼續擴大到2億，我不知這SG&G指的是究竟甚費用，但的確，這公司在破產前是需要引入資金及管理。

表1. Organogenesis的財務報表⁷

1. In re Organogenesis Inc. United States Bankruptcy Court, D. Massachusetts. Eastern Division Oct 19, 2004 https://casetext.com/case/in-re-organogenesis-inc

2.Organogenesis https://openwetware.org/wiki/Organogenesis

3. Snyder DL, Sullivan N, Schoelles KM, Skin Substitutes for Treating Chronic Wounds, Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2012 Dec 18. AHRQ Technology Assessments. https://www.pharmamedtechbi.com/~/media/Supporting%20Documents/The%20Gray%20Sheet/38/2/skinsubstitutes_ahrq.pdf

4. After rocky 2 years, Organogenesis is regenerating business http://www.patriotledger.com/business/20160722/after-rocky-2-years-organogenesis-is-regenerating-business

5. Why The Proposed 2014 Medicare Reimbursement Changes Will Harm Providers and Patients https://www.podiatrytoday.com/blogged/why-proposed-2014-medicare-reimbursement-changes-will-harm-providers-and-patients

6. CMS Manual System - CMS.gov, December 18, 2015

https://www.cms.gov/Regulations-and-Guidance/Guidance/Transmittals/Downloads/R3425CP.pdf

7. Investor Presentation，2018-8 http://avistapac.com/wp-content/uploads/sites/2/2018/01/Organogenesis%20Investor%20Presentation%20(August%202018).pdf