游朝慶醫師 2020/01/25

最近在研究水凝膠敷料和親水膠體敷料(hydrocolloid dressing，人工皮)的不同，期間，思考說那親水敷料始祖的造口皮和現在的親水膠體敷料又有甚麼不同。人往往有了些年紀，就會想講講一些歷史、過去。於是便著手整理了一下造口保護皮的發展史。(大過年的，我都是在做些甚麼)

早在200多年前，歐洲許多外科醫師已經在施做大腸造口手術及小腸造口手術，而膀胱造口urinary stoma則到100年前才比較成熟，然而造口袋的發展卻非常緩慢，在19世紀及20世紀初，人們在接受完造口手術後，只能在造口上蓋上一個鐵碗，或玻璃或磁做成的碗，再以一條繩子固定在腰上，一直到30年代才有人使用橡膠來做成造口袋，Davol是當時橡膠造口袋的流行品牌。雖然許多人可能會對橡膠過敏，這種造口袋一直被使用到50-60年代才被塑膠袋所取代，1954年，來自丹麥的Coloplast做出第一件可拋棄式有黏性的塑膠造口袋，其使用醫用的氧化鋅黏膠1。雖造口袋在5-60年代被大量設計改良，然而最關鍵的問題卻是黏膠，而卡拉楊膠Gum Karaya的出現，才是史上造口患者第一次覺得她們可以安心地帶著造口袋出門、及運動1,2，這裡就要根據其專利，來說說造口保護皮的故事:

   我們知道現代的造口袋是由兩部份組成，1. 便袋，大便袋 (Colostomy Bag) 或小便袋 (Urostomy Bag) 是用作儲集身體所排的大便或小便。2. Ostomy Wafer (ConvaTec公司稱為軟環，Hollister公司翻成皮膚保護底板，Alcare公司稱為底板(保護皮)或人工皮，coloplast叫做底板(baseplate)，日本人稱為面板(faceplate)) 這是一塊有黏性的軟膠, 一邊是貼在身上，另一邊有一個扣環flange，可以同便袋的扣環對正及扣緊，此底板wafer又被稱為皮膚保護皮skin barrier或stomy barrier，device，appliance，板状皮膚保護剤（シート(sheet)、リング(ring)），可保護造口旁的皮膚免於被造口流出的糞水侵蝕，而這底板最重要的部份就是與皮膚接觸的黏著層，這黏劑最早是由橡膠/樹酯rubber/resin做成，但這種膠很難貼於潮濕的表面，且當人體活動時，也容易脫落。

   第一代的黏著劑是氧化鋅Zinc Oxide，及許多其他黏劑，然而真正有治療價值及可改善生活品質的是屬於第二代的卡拉揚膠（karaya gum，刺梧桐膠，一種植物膠，醫院常用於便秘的樂瑪可黑色顆粒Normacol Plus Granules就是karaya gum），其原本是牙醫用在於口腔繃帶bandage(mucoadhesion生物粘附)，方便將藥物輸送到牙齦，及假牙黏著劑denture fixative，這類膠有獨特的作用是既可以黏，又可以吸水，這也是一種天然的親水膠體（hydrocolloid），可用來保護造口旁的皮膚，其是親水性的，並能維持皮膚的酸性膜(Acid mantle)。在1952年，當大腸直腸外科醫師Rupert B Turnbull Jr.（1913–1981）在收拾他前任長官的的桌子時，不小心將假牙的黏著劑打翻散落到桌上灑出的咖啡汁，這卡拉揚粉馬上吸收了咖啡汁，並黏附在Turnbull被弄濕的手，他想到也許卡拉揚粉可以吸收造口的體液並且保護造口旁的皮膚免於被糞水所侵蝕。Turnbull馬上連絡他一個病人的妻舅，也是一名工程師Leonard Fenton，有著Turnbull的醫學知識及Fenton的製造及工程技術，Marlen公司於1952年生產出來第一件造口袋產品，但當時Marlen公司的造口袋底板並非用是用karaya膠做成，而只是利用karaya粉來保護造口旁的皮膚。在當時那年代，他們會先把造口旁的（受傷浸潤的）皮膚弄濕潤，再灑上一層卡拉楊粉，形成一層保護層，接著再塗上一層橡膠黏著劑Rubber cement，最後再將造口袋的底板貼上去，因此再也不用擔心袋子滲漏的問題。Marlen公司並於1986年推出他特殊的單片式凸起底座造口袋convex pouches (圖1)。

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圖1.Marlen公司於1986年推出的Ultra™ Pouch (https://www.marlenmfg.com/why-is-convexity-important/)

   在1950年代到1970年代，利用卡拉揚膠黏劑製作的造口皮普遍被醫師及患者使用。缺點是當滲液太多時，其容易脫落，且當皮膚有破皮時，容易產生燒灼感。以及他容易被尿液所分解，遇到熱容易融化，故當患者發燒，或患者住在熱帶的地區，Karaya的產品就不適合3。

  於1964年，來自美國的Hollister公司參考Rupert B Turnbull的發現，發明一項專利US3302647A Sealing pad for a post-surgical drainage pouch，其將卡拉揚粉與甘油glycerol以1比1混合成為半固體凝膠狀、扁平、甜甜圈狀的環狀物ring，當做造口袋的底板（他們稱為medicinal sealing pad或sealing ring）4。Hollister公司開始使用輕便的可拋棄的塑膠造口袋以及使用帶子固定並用卡拉揚膠的底板來黏貼於造口旁的皮膚，這兩件式的造口袋品牌為Karaya seal ring。但卡拉揚膠底板還是有遇到熱及潮濕會被溶解的缺點。

  70年代，造口袋的重大改善是在這時候才解決兩件式的造口袋會有異味露出的問題。

   1963年來自紐約E.R. Squibb and Sons, L.L.C.施貴寶公司的Cyr Gilman Norman及Chen, James Ling(陳？華人嗎)發表了一項專利5，Patent US US3312594A Longlasting troche(持久的口含錠)，James Chen博士多年來嘗試數百個配方，致力於尋求一種可用於牙科手術的黏著劑，在那時候，牙科的黏著劑最多只能撐30分種就會崩解脫落，他將羧甲基纖維素（英文：Carboxymethyl Cellulose，簡稱CMC）、果膠pectin及明膠(動物膠)gelatin這三種粉末以1:1:1等重量比例混合組成，然後壓成錠劑troche，這混合物的作用是可以攜帶藥物如抗生素，經由舌下或口腔黏膜吸收來治療口腔疾病，這項發明的重點在於可以持續8小時不會崩解脫落。

    接著施貴寶公司於1964年將這專利性的親水膠體結合黏膠(polyethylene/mineral oil base)做成做成一種凝膠狀的產品”Orabase”(口內膏，這名稱據說已是高露潔Colgate Oral Pharmaceuticals, Inc的註冊商標，但已成為這類產品的代名詞)，這產品被成功用來黏附在口腔潮濕的環境，治療口腔潰瘍，並能添加藥物用來治療牙科疾病。來自於蘇格蘭愛丁堡腸胃科醫師W Sircus用這Orabase(英國商品名叫Adcortyl-A in orabase，為含有類固醇Triamcinolone的paste，用來治療口腔潰瘍，而另一品牌”Orahesive”為相同的成分，只是為粉末狀)成功地治療許多因腹部小腸造口或腸皮廔管造成皮膚潰瘍的個案3。

然而這三種成分的功能只是用來吸水，並沒有黏性，故Chen, James Ling於同年又發表了另一項專利Patent US US3339546A Bandage for adhering to moist surfaces可黏在濕潤表面的膠帶6，他發現使用黏稠樹脂狀的聚合物粘合劑聚異丁烯（Poly-isobutylene，PIB），可將羧甲基纖維素CMC、果膠pectin及明膠(動物膠)gelatin這三種粉末黏合在一起，形成一種有彈性、易彎的粘膠，若在外層加上一層防水的PE薄膜，就可當成可黏在濕潤表面(mucoadhesion粘膜粘附)的膠帶。而這機密的配方據說是重量比例為40% polyisobutylene, 20% pectin, 20% gelatin,及20% sodium carboxymethylcellulose。

筆者註：由於PIB是疏水性的hydrophobic，因此用PIB做成的基質可以在潮濕的環境下維持產品的穩定性，不被崩解，接著將可吸水的親水膠體聚合物（如CMC,pectin及gelatin）散佈在PIB的基質內(圖2)，以提供保持接觸面的乾燥。故這類親水膠體被設計出來的初衷並非是要吸收大量的水分，而是需要能在潮濕的環境下，如何先保持自己不會被崩解變形，並進而能保護傷口旁的皮膚不會被浸潤。並且能讓傷口處產生的滲液留在傷口上，保持傷口處的濕潤，或者將之導引至別處，如造口袋。重要的事再講一遍，親水膠體敷料重點是在於能保護傷口旁的皮膚，而非吸水，近年來的改良是再增加另一種疏水性的SIS（本文後面會提到），以加強親水膠體敷料的穩定度，在更大量滲液的環境下，能不被崩解，或者說，能夠延長使用時間，而皮膚仍不會受到浸潤。

 

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圖2.疏水性的PIB (分散介質、disperse medium）及親水性的親水膠體(膠體粒子、分散相、disperse phase）形成可黏附於黏膜組織的膠體(筆者自己畫的)。

   接著因Orabase此產品的成功上市，於1967年施貴寶公司根據546專利將此親水膠體加上當作感壓膠的聚異丁烯. Poly-isobutylene(PIB)，改良做成半固體semi-solid柔軟fliable有黏性的底板(Wafer)，背部貼上PE防水薄膜，取名為Orahesive wafer，可用於拔牙後的止血。1970年澳大利亞墨爾本的大腸直腸外科醫師Sir ESR Hughes，及造口護理師Sister Elinor Kyte證實可以將Orahesive wafer用在腹部腸造口旁的皮膚保護7。

   施貴寶公司因為上述兩篇論文的啟發，終於頓悟到手上這產品的另一個大商機，就是這可在溫軟潮濕環境保持穩定的親水膠體牙科產品竟然是造口產品的創新產品，於是在1972年直接將Orahesive wafer改一個名字，另外以適透膜”Stomahesive”品牌打入造口市場，稱為適透膜保護皮(Stomahesive® Skin Barriers，也可稱為適透膜軟環Stomahesive Wafer，形狀一開始卻是方形的，size為10*10公分，沒有flange，沒有袋子，就只是一片如現在的人工皮般，最後才將Stomahesive黏上了造口袋) 。粉劑：適透膜粉（Stomahesive Protective Powder，護膚粉，粉状皮膚保護剤），及膏狀：適透膜膠（Stomahesive Paste，造口防漏膏，練状皮膚保護剤），由於1970年代施貴寶公司推出了這種由親水膠體做成的第三代有黏性的底板，從此，造口患者不在會有皮膚過敏的困擾。接著施貴寶公司於1978年分出了康威ConvaTec公司，致力於造口的產品，並推出其兩件式的產品system II，此產品於1978年改名稱為Combihesive。

雖然適透膜保護皮(Stomahesive® Skin Barriers)很成功地搶下一片造口的市場，然而他還是有些缺點，即長期泡在潮濕的環境下，如分泌物很多的小腸造口或膀胱造口，還是容易被崩解，為了克服這缺點，施貴寶公司的Doyle et al於1985年通過一項專利U.S. US4551490A 9，使用低分子量的聚異丁烯（Polyisobutylene，PIB）並添加可增加彈性、拉力及黏性的高分子量彈性體(Elastomer，這裡選擇用styrene isoprene styrene block copolymer, SIS, 苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物)來做成一種醫用級黏和劑，再加上一些礦物油當作塑化劑，可吸水的親水膠體。結合起來，相信就是1986年推出的多柔膚(Durahesive®)及1989年推出的Duoderm CGF的配方，他可防水，防止在潮濕環境下被崩解，然而高分子量彈性體卻導致多柔膚(Durahesive®)的吸水性比適透膜 (Stomahesive®)差。但由於獨特的親水性，其吸收分泌物後，會形成龜頸(turtlenecl)環繞嵌住造口，可安全有效的保護造口周圍皮膚。尤其適合用在膀胱造口。據說有患者可以連續使用14天而沒有漏。

 在日本，原舊日本關東軍防疫给水部負責製作炸彈的燒成班班長-鈴木重夫，退役後，於1955年在自己家創立東京衛材研究所，其在1965年成功開發出日本第一件拋棄式造口袋「ラパック，Lapack(菊花牌)，人工肛門のストーマ袋（ストーマパウチ），stoma pouch」，並在國內銷售。1974年東京衛材研究所參考Turnbull博士的發現，使用卡拉揚膠成功開發出造口袋底座カラヤディスク(カラヤリング，Karaya ring)，雖然卡拉揚膠吸水力很好，但缺點是黏著力及耐久力不夠，1978年施貴寶公司的皮膚保護剤バリケア（stomahesive）進軍日本，因為其低い吸湿性、温度安定性、高粘着性、使用期間延長（從1日到数日）、皮膚損傷防止性，馬上征服日本人的使用習慣，1992年東京衛材研究所公司改名為ALCARE Co., Ltd. (アルケア)，為改良卡拉揚膠的許多缺點，如過度吸水性、溫度不安定性及低粘着性，並保留卡拉揚膠的一些優點如緩衝、吸水、抑菌作用。也參考施貴寶公司的發現，一開始先混和卡拉揚膠及CMC，之後又將配方改良成卡拉揚膠加上柑橘果膠(Karaya Gum + Citrus Pectin，カラヤガム+ 柑橘ペクチン)混合(圖3)，接著，隨著ConvaTec發現使用疏水性聚合物polymer可以改良造口保護皮抵抗高潮濕的環境，故在膀胱造口用的procare產品，使用疏水性PIB作為基質，再將親水性的卡拉揚膠及柑橘果膠添加其中（KPB系），以避免造口保護皮在高潮濕的環境下崩解（圖4）。最新的改良式為高酸性及多滲液的腸皮廔管（fistula）開發的ウエルケア・ドレーン. Wellcare-Drain. 瘻孔ドレナージfistula drainage，其使用疏水性PIB及SIS作為基質（KPBS系）（圖5）

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圖3. 不使用CMC，Alcare造口护理Solution 综合册子，http://www.alcare.co.jp/ch/medical/product/pdf/Total_Stoma%20Care%20Solution_SC.pdf

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圖4.蟻巢結構（ants’ nest structure），Alcare造口护理Solution 综合册子，http://www.alcare.co.jp/ch/medical/product/pdf/Total_Stoma%20Care%20Solution_SC.pdf

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圖5. 高緩衝能力

  這種添加疏水性聚合物polymer也廣被其他造口廠商所採用，如Hollister(圖5)

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圖6.Hollister造口保護皮的成分 http://www.hollister.co.jp/~/media/files/pdfs%E2%80%93for%E2%80%93download/jp/hollister%E2%80%93general%E2%80%93catalog%E2%80%93vol13.pdf

（引用文献：山本由利子著　ストーマ装具選択のポイント　MCメディカ出版)

  1. The history of the stoma, stomaatje foundation, （裡面有許多古老造口袋的照片） https://www.stomaatje.com/history.html
  2. Oh The Horror! – Ostomy Hamilton （裡面有許多古老造口袋的照片）https://www.ostomyhamilton.com/oh-the-horror/
  3. Victor W. Fazio, James M. Church, James S. Wu, Atlas of Intestinal Stomas, Springer. 2012
  4. Patent US3302647A, 1964 Sealing pad for a post-surgical drainage pouch https://patents.google.com/patent/US3302647A/en
  5. Patent US US3312594A ,1963 Longlasting troche https://patents.google.com/patent/US3312594A/en?oq=3312594
  6. Patent US US3339546A,1963. Bandage for adhering to moist surfaces , https://patents.google.com/patent/US3339546A/en
  7. Kyte EM, Hughes ESR. Peristomal skin protection with “Orahesive”. Medical Journal of Australia 1970;2:186.
  8. Patent US4551490A,1985 Adhesive composition resistant to biological fluids , 1985 https://patents.google.com/patent/US4551490A/en
  9. Patent US4551490A,1985 Adhesive composition resistant to biological fluids,
  10. Patent US5059189A,1991 Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient, https://patents.google.com/patent/US5059189A/en
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